文、圖／成大新聞中心
 

美國今年核准全球第一款蛋白水解靶向嵌合體藥物 PROTAC 上市，用於治療乳癌，象徵癌症治療技術重大進展，成大生化所助理教授陳伯翰參與的跨校跨領域團隊在這項基礎下，開發新型可程式化標靶去磷酸化平台 togoPhosTAC，將「標靶蛋白質降解」拓展至「標靶蛋白質去磷酸化」，在阿茲海默症小鼠試驗中，可將腦部致病蛋白之病灶磷酸化去除達 9 成，極具開創性的研發成果已刊登在全球頂尖的《自然通訊（Nature Communications）》期刊上。TogoPhosTAC as a delivery-ready platform for targeted protein dephosphorylation
 

成大生化所助理教授陳伯翰團隊，開發新型可程式化標靶去磷酸化平台 togoPhosTAC
 

陳伯翰指出，蛋白質磷酸化是人體細胞傳遞與調控訊號的重要機制，但異常磷酸化與癌症、神經退化疾病及多種人類疾病密切相關，傳統藥物多從上游抑制蛋白激酶或磷酸酶活性，間接改變下游蛋白質的磷酸化程度，而今年 5 月美國食品藥物管理局核准上市的 PROTAC 則是將乳癌患者雌激素受體相關蛋白利用誘導鄰近技術，直接降解消除，為治療帶來全新的方向。
 

目前這種革命性的誘導鄰近降解技術，已受到全球醫藥界的高度矚目，許多研究在進行中，以近年國際間商業技轉案件金額來看，前三名都與這項新技術相關，第一名更達 57 億美元，顯示其在臨床上的發展潛力。國內經濟部與國科會也都針對這項最新的研發，補助相關團隊。
 

陳伯翰之前在美國深造時，曾在耶魯大學開創 PROTAC 之 Craig Crews 教授實驗室中擔任博士後研究，返台後在這項基礎下，透過國科會及國衛院補助的研究經費，攜手成大化學系助理教授李彥君、生物化學暨分子生物學研究所副教授余建泓，及陽明交通大學生命科學系暨基因體科學研究所助理教授陳虹如的研究團隊，成功地將「標靶蛋白質降解」拓展至「標靶蛋白質去磷酸化」，共同開發新型可程式化標靶去磷酸化（targeted dephosphorylation）平台togoPhosTAC，探索 PROTAC 之後新一代雙功能標靶藥物的可能性，成果刊登在最新一期的自然系列期刊《自然通訊（Nature Communications）》。
 

成大生化所助理教授陳伯翰團隊，極具開創性的研發成果刊登在全球頂尖的《自然通訊》期刊
 

陳伯翰表示，togoPhosTAC 結合工程化磷酸酶（engineered phosphatase）、雙功能標靶分子與新型遞送系統，像是給磷酸酶安裝導航系統般帶到該去的地方，以降低目標蛋白質磷酸化，不同於 PROTAC 將整個致病蛋白送往細胞內的降解機制，togoPhosTAC  的概念是將具有去除磷酸化能力的磷酸酶精準導引至指定蛋白，減少與疾病相關的異常磷酸化訊號，在保留蛋白質本身的同時重新調整其功能狀態，避免將蛋白質降解後會完全喪失原有的功能。
 

在動物試驗中，團隊以與阿茲海默症密切相關的 tau 蛋白做為驗證標的，透過 togoPhosTAC 將工程化磷酸酶「外帶」導引至 tau，以鼻滴的方式讓藥物進入阿茲海默症小鼠的腦部，結果顯示可有效減少 tau 磷酸化達 9 成，經治療的小鼠並經行為測試，改善 15%以上，效果相當不錯，顯示 togoPhosTAC 不僅可作為研究蛋白質磷酸化與細胞訊號的新型工具，也可應用於神經退化疾病精準治療及中樞神經藥物遞送的發展潛力。
 

陳伯翰表示，在高齡化社會中，老人罹患阿茲海默症或帕金森氏症等疾病比率不低，這類病人腦部常有特定蛋白沈積，過去醫藥界企圖透過激酶抑制劑或抗體治療，但效果有限，團隊研發的 togoPhosTAC 系統，提供了治療新選擇。
 

而在部分癌症治療上，傳統藥物多從上游抑制蛋白激酶活性，間接改變下游蛋白質的磷酸化程度，未來如果能搭配誘導鄰近技術招募磷酸酶共同使用，應能有效提高治療效果。
 

這項跨校、跨領域的研究，整合化學合成與分子設計、蛋白質工程、mRNA與藥物遞送、神經科學及疾病模型等技術，建立從分子設計一路延伸至動物驗證的完整研究鏈，展現跨領域整合在前瞻生醫研究中的重要價值。
 

成大生化所助理教授陳伯翰參與的跨校跨領域團隊，開發新型可程式化標靶去磷酸化平台 togoPhosTAC，團隊成員左起陽明交通大學生命科學系暨基因體科學研究所助理教授陳虹如、成大化學系博士班學生陳昱佑、陳伯翰、成大醫學系學生柯東廷與成大化學系助理教授李彥君
 

跨領域合作也直接反映在年輕研究人才的培育。陳伯翰表示，團隊成員陳昱佑為成大化學系博士班學生；柯東廷則是成大醫學系六年級學生。兩位年輕研究者分別來自理學與醫學背景，共同完成一項橫跨化學、生物醫學與疾病治療的研究，具體展現跨領域研究對下一代科研人才培育的重要意義。
 

陳伯翰表示，研究團隊除了希望建立新的治療技術，也希望透過這類跨領域研究環境，培養具備生物醫學與轉譯視野的理學博士，以及具有深入基礎研究能力的醫師科學家，面對未來精準醫療與新型藥物開發，單一學門往往不足以解決複雜的疾病問題，而能夠理解不同專業語言、跨越學科邊界並整合技術的人才，將是下一世代生醫研究的重要力量。